وفقًا لجمعية السرطان الأميركية، فإن حوالي 1 من كل 8 رجال في الولايات المتحدة سيتم تشخيصهم بسرطان البروستات خلال حياتهم.
بالإضافة إلى ذلك، سيموت حوالي 1 من كل 44 رجلًا بسبب المرض، مما يجعله ثاني أكثر أسباب الوفاة من السرطان بين الرجال الأميركيين بعد سرطان الرئة.
يعد مستقبِل الأندروجين بروتينًا رئيسيًا يقود تقدم سرطان البروستات. عندما ترتبط الأندروجينات (الهرمونات المسؤولة عن تطوير الخصائص الذكورية) بمستقبل الأندروجين، فإنها تنظم نمو خلايا سرطان البروستات، مما يجعل مستقبِل الأندروجين هدفًا رئيسيًا للعلاجات التي تستخدم مثبطات إشارات مستقبِل الأندروجين.
ومع ذلك، يصبح سرطان البروستات في النهاية مقاومًا لهذه المثبطات، مما يؤدي إلى شكل من المرض يعرف بسرطان البروستات المقاوم للخصي.
لقد أدت المحاولات للتغلب على هذه المقاومة إلى تطوير أدوية مضادة للأندروجين أقوى، مثل الإنزالوتاميد. ومع ذلك، فإن هذه العلاجات المتقدمة تفشل في العديد من الحالات في النهاية، مما يبرز الحاجة إلى طرق جديدة لاستعادة الحساسية في سرطان البروستات المقاوم للخصي وتحسين نتائج العلاج.
في محاولة لإيجاد علاجات جديدة لسرطان البروستات المقاوم للخصي، أكمل فريق بحثي من مركز تكساس للتكنولوجيا الصحية (TTUHSC) بقيادة الدكتور سرينيفاس ناندان، والدكتورة مانيشا تريباتي من قسم البيولوجيا الخلية وعلم الأحياء الدقيقة في كلية الطب بـ TTUHSC دراسة تركزت على اكتشاف الآليات الجزيئية والإشارات التي تقود تقدم سرطان البروستات المتقدم. وقد نشرت دراستهم ("تحويل الإشارة المدفوعة بـ TBX2 من مستقبل الأندروجين إلى مستقبل الجلوكوكورتيكويد يسبب مقاومة علاجية في سرطان البروستات") في كانون الأول/ديسمبر 2024 بواسطة مجلة Oncogene، مع التركيز بشكل خاص على التغلب على مقاومة مثبطات إشارات مستقبل الأندروجين.
شمل فريق البحث أعضاء من مختبرات ناندان وتريباتي. قادت سانيكا دوتا، طالبة دراسات عليا في مختبر ناندان، الدراسة. وكان من بين المساهمين الرئيسيين من TTUHSC هامد خدماتغوزار، طالب دراسات عليا في مختبر تريباتي، العاملين السابقين في البحث دانيال لاتور وجوناثان ويلش، والدكتور جيريجش كومار باتيل، زميل ما بعد الدكتوراه السابق في كلا المختبرين والذي أصبح الآن عضوًا في هيئة التدريس في قسم التكنولوجيا الحيوية في معهد موتيلال نهرو الوطني للتكنولوجيا في الله آباد، الهند. كما تعاون الفريق مع الدكتور مايناك موستافي والدكتورة أنطونينا ميتروفانوفا من قسم المعلومات الصحية في كلية مهن الصحة في جامعة روتجرز في نيوارك، نيوجيرسي.
تم تمويل الدراسة بشكل رئيسي من خلال مِنح من وزارة الدفاع الأميريكة، ومعهد أبحاث الوقاية من السرطان في تكساس-التفوق الإقليمي في السرطان في تكساس، ومؤسسة تيد ناش للحياة الطويلة، ومؤسسة CH.
استنادًا إلى أبحاثهم السابقة، كان فريق ناندانا-تريباتي يعلم أن بروتين TBX2 مرتفع في سرطان البروستات المتقدم، خاصة في سرطان البروستات المقاوم للاستئصال الهرموني. ومع ذلك، قال ناندانا إن الدراسة كشفت عن ثلاث نتائج غير متوقعة ومهمة.
أظهرت النتيجة الأولى أن TBX2 يقود مقاومة العلاج في سرطان البروستات المقاوم للاستئصال الهرموني من خلال العمل كمفتاح، محولًا مسار الإشارة من مستقبِل الأندروجين إلى مستقبِل الغلوكوكورتيكويد.
قال ناندانا إنه يحقق ذلك من خلال إعادة توجيه الإشارات الخلوية من مستقبل الأندروجين إلى مستقبل الغلوكوكورتيكويد، مما يسمح لخلايا السرطان بالاستمرار في النمو على الرغم من العلاج. ثانيًا، حدد الفريق استراتيجية لاستهداف هذا التحول المدفوع بـ TBX2 في سرطان البروستات عن طريق تعطيل المركب البروتيني الذي يتفاعل معه TBX2. ثالثًا، أظهرت الدراسة بشكل ثابت وجود علاقات متبادلة بين أنشطة البروتينات الخاصة بـ TBX2 ومستقبلات الأندروجين ومستقبِلات الغلوكوكورتيكويد في مرضى سرطان البروستات المقاوم للاستئصال الهرموني وفي المرضى الذين يعانون من سرطان البروستات في مراحله المبكرة والذين استجابوا في البداية للعلاج المستهدف لمستقبِلات الأندروجين.
قال ناندانا: "المقاومة للعلاجات المستهدفة لمستقبلات الأندروجين تعد تحديًا كبيرًا في علاج سرطان البروستات المتقدم. تشير دراستنا إلى أنه من خلال النظر في العلاقات بين البروتينات TBX2، ومستقبل الأندروجين، ومستقبِل الغلوكوكورتيكويد في المراحل المبكرة من المرض، قد نتمكن من التنبؤ بالمرضى الذين يكونون عرضة لخطر الإصابة بسرطان البروستات المتقدم، خصوصًا سرطان البروستات المقاوم للإخصاء الذي لا يستجيب للعلاجات مثل الإنزالوتاميد. يمكن أن يفتح تحديد هؤلاء المرضى مبكرًا الباب أمام العلاجات التي تستهدف التحول من مستقبل الأندروجين إلى مستقبل الغلوكوكورتيكويد، بما في ذلك العلاجات التي تعطل وظيفة TBX2، مما يقدم نهج علاج جديد واعد."
وأضاف ناندانا أن هذا الاكتشاف مهم لأن العلماء كانوا يبحثون لفترة طويلة عن طرق لاستعادة الحساسية لمثبطات إشارات مستقبِل الأندروجين في سرطان البروستات. وتشير نتائج الفريق إلى نهج واعد قد يحظر التحول الضار دون الآثار الجانبية الشديدة المرتبطة عادةً باستهداف عوامل النسخ مثل مستقبِلات الغلوكوكورتيكويد، مما يوفر استراتيجية علاجية أكثر أمانًا وفعالية.
وقال ناندانا: "خطواتنا التالية تشمل إنشاء نماذج جديدة من سرطان البروستات المقاوم للإخصاء للتحقيق بشكل أعمق في العوامل الجزيئية الأخرى التي تحرك التحول من مستقبِل الأندروجين إلى مستقبِل الغلوكوكورتيكويد في سرطان البروستات المقاوم للإخصاء. بالإضافة إلى ذلك، نسعى لتحديد أدوية جديدة قد تستهدف هذه الآلية وتقدم علاجات محتملة لسرطان البروستات المقاوم للإخصاء."
