في عام 2010، رفض ماثيو ماكونهي أحد أكبر العروض في مسيرته المهنية بقيمة 14.5 مليون دولار. ورغبة منه في الابتعاد عن الكوميديا الرومانسية واستكشاف المزيد من الأدوار الدرامية، رفض العرض، مما زاد من شعبتيه.
وفي السنوات التالية، شارك في سلسلة من الأدوار المجنونة في Interstellar وTrue Detective وThe Wolf of Wall Street وLincoln Lawyer وMud وMagic Mike وDallas Buyers Club، والذي فاز عنه بجائزة الأوسكار لأفضل ممثل، إذ خسر 21 كيلوغرام من أجل أن يقدم شخصية رون وودروف، الذي يكتشف إصابته بمرض نقص المناعة المكتسبة (الإيدز) وأنه على وشك الموت خلال شهر.